Detalhamento técnico:

Composição, Propriedades e Mecanismos de Ação do Hidrogel Bioativo

Composição Química e Propriedades Viscoelásticas

O Hymovis é um hidrogel bioativo derivado do ácido hialurônico (AH) obtido por síntese controlada. Quimicamente, trata-se de um derivado hexadecilamida do AH: aproximadamente 2% dos grupos carboxila das unidades de ácido glucurônico na cadeia polissacarídica foram conjugados com hexadecilamina, formando ligações tipo amida . Essa modificação insere cadeias alifáticas C16 na macromolécula, conferindo caráter anfifílico (regiões hidrofílicas do AH e pequenas regiões hidrofóbicas das cadeias C16). Como resultado, as moléculas modificadas interagem entre si por associações hidrofóbicas reversíveis, gerando uma estrutura tridimensional em rede (tipo hydrogel) altamente higroscópica e viscoelástica . Em solução, Hymovis apresenta elevada viscosidade e elasticidade, mesmo sem reticulação química permanente. Essa propriedade viscoelástica aprimorada permite que o gel imite de forma mais fiel o comportamento do líquido sinovial normal, com excelente capacidade de lubrificação e absorção de impacto nas articulações . Em comparação a formas não modificadas de AH, o Hymovis apresenta maior resistência à degradação e maior permanência intra-articular, devido à sua estrutura de rede físico-química única . Seu peso molecular base encontra-se na faixa de 500–730 kDa, porém o arranjo supramolecular do hidrogel aumenta efetivamente o tamanho hidrodinâmico e as propriedades reológicas in situ. O produto é obtido por fermentação bacteriana, resultando em um AH de alta pureza (livre de proteínas animais) posteriormente submetido à modificação de hexadecilamida. Em suma, a composição inovadora do Hymovis – um AH parcialmente hidrofobizado (conhecido também pelo código HYADD4®) – proporciona uma fórmula com viscosidade e elasticidade elevadas e adequada estabilidade intra-articular, sem necessidade de reticulação química permanente . Essas características distinguem-no como um hidrogel bioativo de “quarta geração” em viscosuplementação, combinando as vantagens de alto peso molecular/viscosidade com elevada biocompatibilidade.

Mecanismo de Ação e Efeitos Intra-articulares

Viscosuplementação e função mecânica: Após injeção intra-articular, o Hymovis atua como um substituto do líquido sinovial fisiológico, melhorando as propriedades do fluido articular em pacientes com osteoartrite. Sua alta viscoelasticidade restaura a lubrificação entre as superfícies da cartilagem, reduzindo o atrito durante os movimentos articulares, e contribui para a cushioning (amortecimento de impactos) nas cargas de pico . Dessa forma, o hidrogel absorve e dissipa parte das forças mecânicas exercidas sobre a articulação, protegendo a cartilagem e os tecidos moles de microtraumas. O resultado clínico esperado é a diminuição da dor associada ao movimento e melhora da função articular (maior amplitude de movimento, redução da rigidez), uma vez que o ambiente articular recupera uma dinâmica mais próxima do normal.

Efeitos bioativos e modulação celular: Além do efeito puramente mecânico, o Hymovis demonstrou propriedades bioativas no microambiente articular. O ácido hialurônico exerce efeitos sinalizadores via receptores celulares (como CD44) e modula a resposta das células sinoviais e dos condrócitos. Estudos in vitro comparativos entre o derivado hexadecilamida do AH e o AH não modificado revelaram que o Hymovis inibe de forma mais eficaz processos inflamatórios e catabólicos induzidos por citocinas. Na presença de interleucina-1β (IL-1β), o AH hexadecilamida suprime significativamente a expressão gênica de enzimas degradativas da matriz (metaloproteinases MMP-1, MMP-13; aggrecanases ADAMTS-4/5) e de mediadores inflamatórios (IL-6, COX-2/PTGS2) em condrócitos e fibroblastos sinoviais humanos, em comparação ao AH convencional . Também foi observado menor produção e atividade da MMP-13 nas culturas tratadas com Hymovis, correlacionando-se com redução da fosforilação de moléculas de sinalização intracelular (JNK, p38 e NF-κB) envolvidas na cascata inflamatória . Esses achados sugerem que, intra-articularmente, o Hymovis pode reduzir a resposta inflamatória local e o catabolismo da cartilagem, possivelmente diminuindo a progressão do dano articular. Modelos animais de osteoartrite suportam essa ideia: a aplicação do HYADD4 atrasou a degeneração da cartilagem em modelo de ruptura de ligamento em coelhos, e amostras de sinóvia exibiram menor hiperplasia intimal, vascularização e produção excessiva de óxido nítrico quando tratados com Hymovis, em comparação a controles . Ademais, há evidências de estímulo à síntese de ácido hialurônico endógeno de maior peso molecular pelos sinoviócitos após o tratamento , o que pode contribuir para uma melhora duradoura na qualidade do líquido sinovial. Em conjunto, o mecanismo de ação do Hymovis envolve a restauração biomecânica do ambiente articular (via lubrificação e absorção de choques) aliada a uma ação bioquímica moduladora, atenuando processos inflamatórios e promovendo condições favoráveis à homeostase da cartilagem. Esses efeitos explicam a redução da dor e melhora funcional observadas clinicamente, e levantam a possibilidade de um impacto condroprotetor em longo prazo (ainda em investigação em estudos clínicos de maior duração).

Diferenças em Relação a Outras Formulações Viscosuplementares

O Hymovis representa uma geração avançada de viscossuplementos e difere significativamente de formulações tradicionais de AH usadas no tratamento da osteoartrite. As primeiras formulações de AH injetável eram não modificadas e não reticuladas, derivadas frequentemente de fontes animais (crista de galo) e requeriam múltiplas aplicações semanais (por exemplo, 3 a 5 infiltrações) para atingir efeito clínico. Já as formulações de segunda geração introduziram reticulação química do AH (como o hylan G-F 20 do Synvisc®), criando um gel de moléculas entrelaçadas permanentemente. Os produtos reticulados apresentam viscosidade e meia-vida intra-articular aumentadas, permitindo reduzir o número de aplicações (ex.: 3 injeções semanais, ou até formulações de dose única). Entretanto, a reticulação e origem aviária de alguns produtos podem acarretar desvantagens, como maior risco de reações inflamatórias agudas pós-infiltração (efusões, pseudosepsia) e necessidade de agulhas calibrosas devido à alta viscosidade.

O Hymovis introduz uma terceira via tecnológica: em vez de reticular quimicamente toda a rede polimérica, realiza uma modificação química mínima (grau de substituição ~2%) com cadeias hidrofóbicas curtas, obtendo um polímero não reticulado quimicamente, porém capaz de se organizar em um hidrogel físicamente reticulado in situ. Essa baixa densidade de modificação é suficiente para incrementar drasticamente a viscosidade, elasticidade e tempo de residência articular do AH , sem alterar sua biocompatibilidade fundamental. Em outras palavras, o Hymovis consegue propriedades viscoelásticas semelhantes ou superiores às de alguns produtos reticulados, porém mantendo o perfil de segurança dos AH lineares naturais. Estudos pré-clínicos indicaram que o Hymovis proporciona lubrificação superior e menor coeficiente de atrito na cartilagem quando comparado a certos AH comerciais não modificados, atribuídos à sua estrutura de rede resiliente. Adicionalmente, como mencionado, observou-se menor agressão sinovial (menos sinovite crônica) e maior estímulo à produção de HA endógeno de alto peso quando comparado a formulações de AH simples .

Do ponto de vista clínico e de protocolo, o Hymovis também se diferencia. Graças à sua eficácia prolongada, ele é atualmente o único viscosuplemento de AH em esquema de 2 infiltrações (cada seringa com 24 mg/3 mL), aplicadas com intervalo de 1 semana . Em contraste, viscosuplementos de primeira geração (ex.: Hyalgan®) requerem 5 aplicações semanais por ciclo terapêutico, e mesmo muitos de segunda geração necessitam 3 injeções por ciclo (ou, no caso de dose única, utilizam um volume maior e polímero reticulado quimicamente para prolongar o efeito). Assim, o Hymovis oferece a vantagem prática de menor número de aplicações por tratamento, facilitando a adesão do paciente e reduzindo riscos cumulativos de artrocentese. Por exemplo, estudos clínicos controlados demonstraram que o Hymovis alcança resultados iguais ou superiores ao Hyalgan® na osteoartrite de joelho com menos infiltrações necessárias, acompanhado de menor reação sinovial e melhor estímulo anabólico nos condrócitos . Em comparação a um derivado reticulado como o Synvisc®, o Hymovis mostrou tendência a eficácia equivalente em alívio da dor, com a possibilidade de menor frequência de retratamento graças à sua hidrogel mais durável intra-articular . Importante salientar que o Hymovis é produzido por fermentação bacteriana e purificado, evitando proteínas aviárias; isso pode diminuir o risco de reações imunológicas em comparação a formulações derivadas de animais. Em termos de perfil de segurança, os estudos reportam ótima tolerabilidade do Hymovis, com baixa incidência de eventos adversos locais (como dor transitória pós-infiltração), comparável aos AH não reticulados convencionais.

Em resumo, o Hymovis distingue-se das demais viscosuplementações por ser um hidrogel bioativo de última geração, não reticulado quimicamente mas modificado com grupamentos hidrofóbicos, o que lhe confere viscosidade/elasticidade elevadas, prolongada duração intra-articular e propriedades biológicas benéficas. Essa combinação única difere tanto dos AH lineares tradicionais (de ação mais breve) quanto dos reticulados (de maior viscosidade porém com possíveis desvantagens de tolerância), posicionando o Hymovis como uma opção otimizada em viscosuplementação.

Referências

1. Priano F. Early Efficacy of Intra-Articular HYADD® 4 (Hymovis®) Injections for Symptomatic Knee Osteoarthritis. Joints. 2017;5(2):79–84 .

2. Smith MM et al. A hexadecylamide derivative of hyaluronan (HYMOVIS®) has superior beneficial effects on human osteoarthritic chondrocytes and synoviocytes than unmodified hyaluronan. J Inflamm (Lond). 2013;10:26 .

3. Henrotin Y et al. Hyaluronan derivative HYMOVIS® increases cartilage volume and type II collagen turnover in osteoarthritic knee: data from MOKHA study. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):293.

4. Perticarini L et al. Hymovis MO.RE. in the treatment of knee and ankle chondropathy in elite athletes: preliminary results of the CHAMPS study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(20):6356-6364 .

5. Finelli I et al. A new viscosupplement based on partially hydrophobic hyaluronic acid: a comparative study. Biorheology. 2011;48(5):263–275.

6. Site oficial Hymovis – “A Breakthrough in Viscoelastic Technology” (Informações de produto) .